首页、「万向注册」首页我们认为近年来合成生物学技术带来的生物制造浪潮其本质是科技革命带来的生产方式变革,合成生物学技术是对传统生产方式的补充或颠覆,赋能传统行业。我们认为合成生物学与传统行业不是对立关系,更多是通过和传统行业结合,在特定的应用场景下才得以体现其优势,实现低碳生产方式,赋能传统行业,提升社会整体劳动生产率,带来新的创新和成长机遇。
造物致知、造物致用。我们认为作为绿色科技组成部分的合成生物学是未来生命科学重要发展方向之一,造物致知、造物致用是合成生物学的现实意义。合成生物学是多学科交叉的产物,合成生物学建立在生命科学、化学、数学、计算机和工程学等基础学科蓬勃发展的基础之上,人类对自然界的认识正处于从量变到质变、从“造物致知”到“造物致用”的阶段。
合成生物学技术是对传统生产方式的补充或颠覆,有望催生万亿美元经济增量。合成生物制造具有原材料可再生,反应条件温和,符合碳中和理念的生产方式,具备有更高的选择性和效率等优势。据麦肯锡展望,未来全球60%的产品可以由生物法合成,2030到2040年间,全球每年通过生物合成的材料、化学品及能源品将产生约2-4万亿美元的直接经济影响。
全球各国推动合成生物学快速发展。BCC Research 预计2024年全球合成生物学2019-2024年复合增长率为28.8%。全球各国针对生物制造部署战略规划,推动合成生物学应用加速发展。美国占全球合成生物学市场份额近40%,与其政府在合成生物学上长期战略布局和投入有着密切联系。我国仍处于合成生物学发展的早期,国内陆续出台支持合成生物学产业发展的政策。
合成生物学下游应用领域蓬勃发展。合成生物学技术带来了传统生产方式的变革,赋能传统行业。合成生物学取代传统生产方式的关键在于成本和效率。技术、生物资源积累和工程化构建了合成生物学技术壁垒。同时合成生物学企业具有较高的商业化壁垒。合成生物学处于快速发展期,在医疗健康、化工及新材料、农业、大消费等多领域涌现出一批合成生物学企业,响应下游需求,解决下游痛点,推动产品落地产业化,应用场景快速拓展。
历史学家L.S.斯塔夫里阿诺斯在其最重要的著作之一《全球通史》中对生命进化史进行总结及对未来展望:“各种生物的进化是通过遗传因子适应环境而实现的;但是,随着人类的出现,进化过程转向相反方向,不再是遗传因子适应环境——而是人类改变环境以适应自己的遗传因子;今天,第三个划时代的转折点即将来临。随着人类对遗传因子的结构和功能的了解日益加深,不久就有可能做到,在改造环境的同时,改变自己的遗传因子。”时至今日,人类对人体基因改造仍存在较大伦理和道德的争论,但人类通过对微生物进行基因改造,创造微细胞工厂,已在下游多个领域实现诸多应用,同时带动了合成生物学的蓬勃发展。
延续中金研究院在《创新:不灭的火炬—科技产业链发展研究报告》[1]的观点,自工业革命至今,全球经历了5次技术浪潮,最近一次是以互联网、软件、数据代表的数字经济,绿色科技可能是正处于起步阶段的下一个浪潮。我们认为作为绿色科技组成部分的合成生物学是未来生命科学重要发展方向之一,造物致知、造物致用是合成生物学的现实意义。合成生物学一方面可以“造物致知”,即通过研究以期理解生命本质;另一方面达到“造物致用”的目的,即解决工程中面临的方法、技术问题,设计改造乃至创建全新的生命体,创造社会经济价值。
合成生物学(synthetic biology)是指在工程学思想指导下,对生物系统进行有目标的理性设计、改造甚至从头重新合成具有非自然功能的生命体,通过设计和改造人工生物系统赋予生物体新的功能,来达到特定目标。合成生物学被广泛应用于医药、化工、农业、化妆品、食品、环境保护等领域。
合成生物学是多学科交叉的产物。合成生物学可大致分为前端的设计组装、中端的改造筛选和后端的发酵生产,其中设计、构建和筛选是合成生物学技术的核心所在。合成生物学近年来发展迅猛,与21世纪以来基因测序、基因编辑、DNA合成、代谢路径研究、生物信息学以及大数据学科的进步息息相关。合成生物学是生命科学、化学、数学、计算机和工程学等多基础学科交叉的产物,要求合成生物学企业综合掌握各门学科,在技术方面提出较高的要求,构建较高的技术壁垒。
合成生物学以系统化设计和工程化构建为理念,这是其明显区别于其他生物学科的特征。生物系统可看作由“硬件”和“软件”两个部分组成。“硬件”指的是启动子、终止子、蛋白质编码序列、核糖体结合位点等基础生物元件,而“软件”指的是基因组所携带的遗传信息及其丰富的表达调控信息。利用“软件”来控制“硬件”是合成生物学的主题之一,合成生物学将自然界存在的生物元件标准化、模块化,并根据特定目标和应用系统化设计DNA序列信息和运行规则,根据所设计的基因线路将标准化生物元件进行排列和组合,构建出具有特定功能的新型生物系统。
资料来源:《合成生物学》(李春著,2019年),《合成生物学重要研究方向进展》(丁明珠等人著,2020年),中金公司研究部
碳中和背景下,传统生产方式亟需转型升级。现代工业体系建立在以原油、煤炭、天然气等不可再生的化石能源为原材料之上,面临着“高能耗、高污染、高排放”等严峻挑战。全球大气中的二氧化碳浓度在工业革命前的4万年中一直稳定在200~280ppm,工业革命后,二氧化碳浓度上升斜率明显发生改变,最近的50年中,浓度急速上升至近400ppm。大量的化石燃料燃烧和过量的温室气体排放已严重影响环境和气候,代表着依托化石能源的生产模式难以为继。我们认为全球推动碳中和的背景下,全球生产方式在未来5-10年或将较大程度改变,打开合成生物学发展空间。
合成生物学技术是对传统生产方式的补充和颠覆。合成生物学改造生物体作为高效细胞微工厂进行定向化、高效化、大规模化物质加工与转化,为社会发展提供工业商品(如新材料产品),生产过程具有高效、清洁、可再生等特点,符合碳中和的要求,是绿色、低碳、可持续的经济发展模式,我们认为合成生物学技术逐步全面赋能传统行业,是对传统生产方式的补充和颠覆,在能源、化工、材料等领域具有改变世界工业格局的潜力。
生物制造表现出不同于传统化学法的反应特性,在部分领域的表现已优于化学法。化学反应通常是通过分子内不同基团化学活性的差异来区分反应位点;而生物制造通常通过“锁-钥模型” ,即酶与底物的特异性结合,通过氢键、π-π堆积、疏水作用力等分子间相互作用力来活化底物分子推动化学反应发生,可以在更温和的条件、更好的选择性推动反应进行,甚至会表现出与普通化学反应截然不同的选择性。我们选取多肽合成、长链二元酸、西格列汀酶法合成举例说明。
1. 生物法在合成多肽中表现出较化学法更好的选择性。肽键生成是生命体最基础的化学反应之一,涉及到蛋白质的合成。采取化学法来合成,需要保护基团以及额外的活化试剂,反应结束还需要脱除相应保护基,步骤长,原子经济性差,且存在消旋化的可能。若采用多肽连接酶催化反应,可在温和的反应条件下生成肽键,反应不需要保护基,原子经济性好。瑞德林生物筛选一系列多肽连接酶,开发了系列化多肽产品。
资料来源:《化学-酶法合成多肽的研究进展》(武秀明等,2009年),中金公司研究部
2.生物法氧化端链甲基直接到羧酸表现出与化学法完全不同的反应性能。以长链烷烃为例,其化学性质惰性,很难直接化学氧化,通常会发生断裂,即使发生直接氧化也会优先氧化2级碳氢键(化学活性上,3级C-H 2级C-H 1级C-H),且由于烷烃碳链各个碳化学结构相近,很难有选择性,会生成混合物。但采用生物制造,可以选择性的将长链烷烃的端链甲基直接氧化成羧酸,这一反应也是常规化学法所不具备的。凯赛生物利用合成生物学改造细菌,可以制造一系列的长链二元酸,并成功取代化学法,在全球二元酸市场占主导地位。
资料来源:《长链二元酸的制备与精制研究进展》(刘雅等,2018年),中金公司研究部
3. 生物法在手性合成中表现出较化学法更好的选择性。2021年II型糖尿病药物西格列汀全球销售额超过30亿美元。传统化学法需要使用贵金属催化剂在高压下加氢反应,且产品的ee值仅为97%。Merck与Codexis合作利用多轮定向进化优化了转氨酶的活性以及溶剂耐受性,最终可通过转氨酶催化一步得到药物分子。新工艺减少了原有工艺19%的总废料,同时还将总收率提升了10-13%,生产效率提升了56%,产品的ee值从97%提升到99.5%,手性纯度得到明显提高。此项工作获得2010年的美国总统绿色化学奖。
与石化路线相比,合成生物学在生产乙烯、苯甲酸、甲苯等简单化合物上尚不具备成本优势,但合成生物学在生产部分复杂化合物上已初显优势,成为传统化工生产方式的有力补充。我们认为相较于化工行业百余年的发展历史,合成生物学发展历史较短,行业仍处于快速发展期,合成生物学技术逐步迈向成熟,仍有较大提升空间。
1) 原材料可再生,是符合碳中和理念的生产方式:不同于以原油、煤炭等化石能源为原材料的传统化学合成法,合成生物学通常以糖类、纤维素、脂肪等生物质为原材料,生物质通过光合作用从大气中吸收二氧化碳,并在最终产品被消耗后以二氧化碳的形式回归大气,再次通过光合作用重新参与到生物质的再生与循环中,实现了碳元素的闭环循环。在碳中和、碳达峰背景下,考虑到化石能源的不可再生性,绿色低碳、以可再生生物质为原材料的合成生物制造对人类可持续发展具有重要战略意义。
2) 反应条件温和,节能减排:合成生物制造通过酶催化或细胞发酵来生产产品,条件温和,无需贵金属催化剂、高温高压等反应条件,进而减少反应所需能耗;以1,3-丙二醇的合成为例,传统化工合成需要涉及到高温高压环节,而使用生物发酵法,在常温常压条件下反应,可减少近40%的能耗。据中科院天津工业生物技术研究所统计,和石化路线相比,目前生物制造产品平均节能减排 30%-50%,未来潜力将达到50%-70%。
3) 在某些化学品生产领域已具备成本优势:目前,部分利用合成生物学大规模生产的化学品已达到低于石油基路线的生产成本;例如利用合成生物学改造的大肠杆菌,使用发酵法制备1,4-丁二酸,与石化路线) 具备有更高的选择性和效率:
传统化学合成在复杂分子制造通常面临化学选择性的问题,存在路线长、效率低、杂质多等问题,而合成生物学技术在生产复杂分子方面具有显著优势,可通过构建高性能酶或设计底盘细胞内的代谢通路直接获得目标产物,简化了工艺步骤,具有更高的选择性和效率。
合成生物学可大致分为前端的设计组装、中端的改造筛选和后端的发酵生产。我们认为如何构建达到特定应用目的的生命体是合成生物学的核心所在,涉及到前端的设计组装和中端的改造筛选,仍富有挑战,有待技术的持续进步。
目前,合成生物学主要有两种产业化实现途径,一是通过微生物细胞工厂,最终通过细胞的发酵实现目标产物,二是无细胞生物合成,即通过细胞微工厂生产生物酶,然后利用生物酶催化化学反应。两者均需要构建非自然功能的微生物细胞工厂,区别仅在于研发周期和研发难度不同,酶催化相对路径更为明确单一,细胞制造通常需要细胞内多个酶按照一定的反应顺序协同转化,研发周期和研发难度更大。
20世纪90年代之前,在对代谢通路认知有限和对基因改造手段有限的情况下,人们主要通过天然微生物的非理性诱变育种和进一步定向筛选来获得目标产物的高产菌株。由于突变过程的随机性,这种策略是“以时间(人力)换水平”。
20世纪90年代以来,随着分子生物学、基因工程技术的逐步引入,代谢工程学科正式创立,代谢工程利用DNA重组技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的调控和优化,利用基因、启动子、核糖体结合位点等分子元件自下而上地在微生物细胞中进行基因线路的理性设计,抑制代谢旁路,提升代谢效率,构建出具有特定功能的微生物细胞工厂,较大的提高生产效率。
(1)识别代谢网络中显著影响产品合成的关键节点,是显著提高细胞微工厂效率的基础。(2)确定关键节点处最合适的基因改造类型和程度。(3)识别产品合成途径中所有的代谢控制位点并对其进行精准调控,同时对潜在竞争途径中的酶活性加以平衡,以获得性能优化的微生物细胞工厂。
受制于生命科学学科发展的时代局限性,人类对于代谢工程和基因改造远没有达到理想的理性设计阶段,仍需要通过适当的试错机制——“设计-构建-测试-学习”循环来逐步修正和优化菌种。因而“设计-构建-测试-学习”(design-build-test-learning,DBTL)循环,是菌株构建的必经之路:①设计:建立代谢模型,确定改进目标,确定参与的基因及其调控元件;②构建:利用合成生物学手段进行菌株构建。③测试:实验测试,结合高通量分析或组学分析等手段对目标参数进行评估;④学习:学习测试阶段获得的结果,并对模型进行优化。
合成生物制造具有较强的木桶效应,前端的设计组装能力、中端的改造筛选能力和后端的发酵及纯化技术缺一不可,任一环节在技术、人才和经验上的不足都会导致最终结果的不理想。
微生物细胞工厂构建是整个生物制造的核心所在,对产品的制造效率有至关重要的影响,要求研究人员对代谢途径拥有较深入的认识。以弈柯莱披露的微生物细胞工厂构建流程为例,需要通过智能设计-基因工程-实验室筛选-细胞铸造等流程,具有较高技术壁垒,需要具备高通量技术平台和大数据处理能力。
我们认为随机突变带来的基因改造数目是有限的,其仅在少数基因位点发生突变,从而带来菌种性能的改善。相较之下,合成生物学通常在底盘细胞中构建一个完整代谢通路来生产目标产物,涉及到多个基因序列的插入和改造。
不同的底盘细胞具有不同的天然代谢网络,可适用不同的培养基、不同浓度的生物合成前体,并具有不同的毒性耐受性。细胞的效率取决于合成途径中多个酶的综合活力。只有当合成途径中不同酶相互匹配、不存在瓶颈障碍时才能将底物高效转化成目标产物,从而获得最大的原子经济性。底盘细胞、基因元件等生物资源的积累对微生物细胞工厂构建尤为重要,只有基因元件、合成途径和微生物底盘细胞达成最佳匹配,才能获得高性能微生物细胞工厂。
极端环境微生物由于其生存环境的特殊性、作用的鲁棒性和对不利环境条件的高度耐受性, 具有较大应用价值。中科欣扬搜集大量嗜冷、耐热、耐酸碱极端环境微生物资源,已收集菌株1万株以上,积累DNA数据200G以上,建立了一整套商业用途的极端环境微生物基因组数据库和实体库,为公司合成生物学开发提供了基础元件。中科欣扬开发的SYSTASE®SOD(超氧化物歧化酶)具有耐高温、耐酸碱、活性稳定、半衰期长的特性,其底盘细胞为从西南印度洋3000米深海的极端环境微生物筛选中获得的酵母菌。
发酵过程为多相反应体系,单个发酵体积的增大直接影响到生产效率、生产成本和产品质量稳定性,隐含许多“know-how”的技巧,需要企业具备生物反应器工程化、反应参数优化、反应实时监测等能力。同时最终发酵液组分繁多,需要选择一个合适的纯化流程完成目标产品的提取,对纯化工艺要求高。发酵生产要求企业具有良好的发酵控制工艺、高效低成本的分离提纯工艺和长期积累的产业化经验。合成生物学先驱之一Amyris公司认为微生物细胞工厂构建很难,但合成生物学大规模的制造和商业化更为艰难。
国内凯赛生物利用在线传感器技术采集生物代谢过程各种生理参数,进行大数据分析,实施智能化控制过程,公司在结合菌体生理与生物反应器流场特性的多尺度参数研究的基础上,把生物发酵反应从摇瓶逐步放大到200m3、600m3、800m3、1800 m3的发酵罐,并实现产品质量的稳定。
蓝晶微生物借助传感器网络、智能阀门和共享数据库的互联互通,使得试验产生的高维数据可反馈指导微生物菌株的设计和优化,同时也可反馈指导放大工艺设计方案,从而在较短时间内实现放大工艺开发。
我们认为合成生物学在工程化方面的发展,一方面利用传统发酵行业的经验积累,另一方面正采取自动化、智能化、大数据等多学科知识推动生物制造从经验导向迈向理性分析、科学设计与调控,推动工业生物的前进。
1953年,沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。在这之后,重组DNA分子、重组质粒、转基因等技术的发展使得DNA重组技术日益成熟。2000 年,E. Kool 将合成生物学重新定义为基于系统生物学的遗传工程学,自此,合成生物学成为一门真正的学科,合成生物学的发展才线世纪以来,合成生物学的发展大致可分为四个阶段:
产生了许多具备领域特征的研究手段和理论,特别是基因线路工程的建立及其在代谢工程中的成功运用。
(2)扩张和发展期(2004-2007年):工程技术进步较缓慢,领域有扩大趋势;期间,合成生物技术公司Amyris于2005年成功利用合成生物学的思路设计并构建了能够合成青蒿素前体-青蒿酸的酵母细胞,成为合成生物学应用的标志性成果之一。
(3)快速创新和应用转化期(2008-2013年):这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究与应用领域大为拓展;期间,世界上首个人造生命“辛西娅(synthia)”于2010年在实验室里被创造,CRISPR-CAS9基因编辑技术于2012年被发明。
(4)发展新阶段(2014年后):工程化平台的建设和生物大数据的开源应用相结合,全面推动合成生物学蓬勃发展。
自1945年首次利用发酵生产青霉素起,人类利用合成生物学技术进行产品生产的频率不断加快。合成生物学技术已广泛运用于生物医药、绿色农业、营养健康、新型材料以及节能减排等多个领域,我们认为合成生物学技术逐步全面赋能传统行业,行业处于加速发展期。
在2030到2040年间,健康领域是合成生物学最大的细分市场。根据麦肯锡的分析,在2030到2040年,生物制造在人类健康领域的应用每年对全球的直接经济贡献估计为0.5至1.3万亿美元,占合成生物学总直接经济贡献的35%,有望缓解全球疾病总负担的1%-3%。
在2030到2040年间,生物制造超过一半的直接经济贡献来源于人类健康以外的领域。农业、食品领域的生物制造创新包括利用植物、土壤、动物和水中的微生物来提高农业生产力和农产品质量,以及开发替代蛋白质来减轻传统牲畜对环境的压力等。2030到2040年间,农业、食品领域的生物制造的直接年度经济贡献可能在0.8至1.2万亿美元,占总影响的36%。
生物制造在消费品领域的应用包括直接面向消费者的基因测试以及基于微生物的美容和个人护理等,2030到2040年间,该领域的直接年度经济贡献可能达到0.2至0.8万亿美元,占总直接经济贡献的19%。
短期,合成生物学在工业化学品、食品和饮料、农业、消费品等细分领域增速较快。BCC Research分析数据显示,医疗健康是合成生物学最大的细分市场,2024年市场规模预计达到50.22亿美元,占整体合成生物市场规模的26%。工业化学品、食品和饮料、农业、消费品等细分领域均孕育着重要的市场机遇,由于部分细分领域现有市场基数低,BCC Research预计以较高的年复合增长率增长,其中食品和饮料行业的年复合增长率为64.6%。
短期内全球合成生物学市场由北美和欧洲主导。从地理区域市场规模来看,全球合成生物学市场由北美和欧洲主导,两者分别占2019年全球总市场份额的58.5%和23.6%;亚太区是全球第三大市场,占2019年全球总市场份额的15.1%,与北美仍存在较为明显的差距。
全球各国针对生物制造加快部署战略规划,并不断增加资金投入,推动合成生物学应用加速发展。
随着传统制造业所依赖的化石燃料消耗,合成生物制造以微细胞工厂为载体,以可再生的生物质资源为原材料,为制造业转型发展提供了新的解决方案,全球主要经济体均高度关注生物制造和加快部署合成生物学。各国政府管理部门力图通过加强战略谋划和采取各种措施,促进合成生物学的研究、应用与产业转化,占据合成生物学高地。
资料来源:《近年我国合成生物学发展态势分析研究》(邓桦,2020年),《合成生物制造进展》(张媛媛等,2021年),《创新政策体系保障合成生物学科技与产业发展》(刘晓等,2018年),中金公司研究部
nal Synthetic Biology Roadmap》统计数据,美国于2005年至2015年在合成生物学领域的公共投资规模达到14亿美元,目前拥有全球范围内最多的合成生物学领域公司,Golden数据库显示,全球600余家合成生物学企业中有415家来自美国。Global Industry Analysts, Inc分析数据显示,2021年美国合成生物学市场份额达到39.8%。我们认为2022年9月美国总统签署的《国家生物技术和生物制造计划》其意图在于继续重振合成生物学制造业,引导制造业回流美国以保持创新活力,维持其在合成生物学的领先优势。
国家科技部最早于“十二五”期间,在“863”、“973”计划中启动了合成生物学研究项目,推动了这一学科的发展。后来,国家在《“十三五”生物技术创新专项规划》中将合成生物技术列为“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”和“发展引领产业变革的颠覆性技术”之一。
自2018年起,科技部每年发布《国家重点研发计划“合成生物学”重点专项年度项目申报指南》,明确围绕基因组人工合成与高版本底盘细胞、人工元器件与基因线路、人工细胞合成代谢与复杂生物系统、使能技术体系与生物安全评估等4个任务部署。2018-2022年我国在合成生物学领域基础研究的公共投资总计23.53亿元,大力推动合成生物前沿技术的创新,为促进生物产业创新发展与经济绿色增长做出重大科技支撑。
发生在一个细菌细胞中的代谢反应种类超过2000个,局限于当前生命科学整体发展水平,人类对微生物的很多代谢通路和调控机制等一系列基础研究仍处于初级阶段,合成生物学仍需通过DBTL循环来逐步修正和优化菌种,即通过适当的试错机制和一定量的实验数据进行筛选修正,距离理想的理性设计阶段还有较大距离。我们认为合成生物学涉及到设计与构建的底层技术仍有较大提升空间,人类对微生物的构建正从简单体系到复杂体系前进。
国内需加大政府资金对基础学科的投入。我们认为生物代谢机制和代谢路径的研究是合成生物学技术的重要基础,不同于美国等传统基础学科强国,国内更多在效率方面的创新,国内仍缺乏从“0”到“1”的创新。政府资金对基础学科投入的作用主要在于两个方面,一方面推动攻关底层关键技术,发展代谢科学共性交叉技术,推动共性技术的发展;另一方面在于培养基础研究人才,为合成生物学的发展做好人才储备,合成生物学的发展与人才数量和质量密不可分。同时鼓励合成生物学企业利用科学发现实现技术应用转化,从底层创新推升国内合成生物学技术的创新性。
加大学科融合是未来的必然趋势。合成生物学是生命科学、化学、数学、计算机和工程学等多学科交叉的产物,研发阶段的 DBTL循环带来的海量数据处理、海量数据筛选对传统研发模式带来挑战,要求合成生物学企业综合掌握各门学科,加大学科融合和综合人才培养,通过多学科融合,搭建高通量平台,构建自身研发体系。
海外合成生物学发展领先于国内的若干因素。延续中金研究院在《创新:不灭的火炬—科技产业链发展研究报告》的观点[2],中国与美国相比,知识创新质量差距缩小,但理工类研究与应用差距依然明显。我们通过使用武汉丽合智造的RxnFinder合成生物制造数据库挖掘了美国和中国生物制造科技力量分布图,发现美国合成生物学企业及科研院所的数量和体量均领先于国内。究其原因,我们认为美国领先全球的基础研究带来美国合成生物学技术的先发优势、美国在基础研究持续投入培养了大量合成生物学人才、美国对于合成生物学相对宽松的监管环境、美国历任总统及政府对合成生物学技术的政策支持,以上4点是美国合成生物学行业快速成长的重要因素。
美国在合成生物学基础研究、数据积累、技术运用具有优势。国内合成生物学企业在前端的底盘细胞构建、菌株改造的技术基础较为薄弱,国内的优势在于后端发酵及下游产业链的完整性,我们认为国内企业需要加强前端设计和改造能力积累,构建全产业链优势。
国内需加大产业政策支持力度。加大产业政策支持力度,引导合成生物学技术商业化;在确认产品安全的前提下,营造更为宽松的监管环境,推动合成生物学技术成果商业化;支持传统行业企业与合成生物学技术结合,促进融合发展。
近年来合成生物学技术带来的生物制造浪潮其本质是科技革命带来的生产方式变革,带来了传统生产方式的变革,合成生物学技术是对传统生产方式的补充或颠覆,赋能传统行业。
我们认为合成生物学与传统行业不是对立关系,更多是通过和传统行业结合,在特定的应用场景下才得以体现其优势,实现低碳生产方式,赋能传统行业,提升社会整体劳动生产率,带来新的创新和成长机遇。
合成生物学取代传统生产方式的关键在于成本和效率。合成生物学技术对传统生产方式进行取代或颠覆需要建立在成本下降、效率提升上。生物法长链二元酸、丁二酸等产品较化学法具有成本优势,实现对传统化学法的替代。角鲨烷、胶原蛋白等产品相较传统方法在成本和生产效率均有所提升,PHA等全新产品的商业化给下游带来更多选择和效率的提升。
DBTL循环带来的海量数据给合成生物学企业研发带来新的挑战。由于已有生物学知识的局限性,生物系统存在极高的不可预测性,设计的基因线路需通过“设计-构建-测试-学习”(DBTL)的不断循环来实现理想目标。如何快速完成DBTL循环带来的海量数据处理并及时反馈指导下游,给合成生物学企业研发带来新的挑战。
平台型企业得到了较大发展。近年来,Amyris、Ginko、Zymergen等合成生物学企业积极搭建高通量工程化平台,能够大批量测试多种元件及线路组合,获取海量实验数据并分析改进,深入掌握基因线路的设计原理,同时积累大批优质元件,从而让合成生物学的基因线路设计变得可预测,大大提高了菌株构建的效率。我们认为平台型企业在研发端具有一定的先发优势,通过与下游行业紧密结合,响应下游需求,推动产品落地产业化。
资料来源:公司公告,《合成生物学产业发展与投融资战略研究》(曾正阳等,2021年),《合成生物学研究的工程化平台》(崔金明等,2018年),中金公司研究部
合成生物学以人工设计的基因线路改造人体自身细胞,或改造细菌、病毒等微生物,再使其间接作用于人体。这些经人工设计的生命体能够感知疾病特异信号、特异性靶向异常细胞区域、表达报告分子或释放治疗药物,从而实现对人体生理状态的监测,以及对肿瘤等典型疾病的诊断与治疗。同样,合成生物学通过设计全新的细胞代谢途径,通过微生物细胞以糖类等生物质原材料合成天然化合物。
基于合成生物学技术的细胞工程化改造为肿瘤治疗提供了全新的思路——CAR-T免疫治疗。细胞治疗是指将正常或经过生物工程改造过的干细胞输入到患者体内,新输入的细胞替代受损细胞,具有更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。诺华公司的Kymriah是首个获得FDA批准的CAR-T免疫治疗,通过分离患者的T细胞,在体外对其进行工程改造使其可表达嵌合抗原受体(CAR),再将改造后的T细胞重新引入患者体内,可以对癌症细胞进行靶向清理。改造后的T细胞可以在体内持续工作数年甚至数十年,对于复发或难治愈性患者的缓解率高达83%。
基因编辑技术的发展为生命医学提供了新的治疗方案。Intellia Therapeutics和再生元公司合作开发了基于CRISPR-Cas9技术的体内基因编辑创新疗法,用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性病(ATTR)。AATR 是一种危及生命的严重罕见遗传疾病,该疾病的特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白(TTR)在神经和心脏等组织中积累。
该疗法编号为NTLA-2001,也是全球首个体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验,通过脂质纳米颗粒(LNP)载体,将sgRNA和mRNA序列递送至肝脏,在肝脏细胞中特异性敲除TTR基因,从而降低TTR蛋白的表达。2022年6月,1期临床试验中期数据披露,患者血清中TTR蛋白水平的降低在四个剂量组的随访时间中均持续保持。在最高剂量组中,给药治疗后第28天血清TTR蛋白水平平均降低93%,最高降低98%,效果在随访的6-9个月时间里得以保持。
苯丙酮尿症患者无法分解膳食蛋白质中的苯丙氨酸(Phe),造成苯丙氨酸在血液中积聚,导致神经系统疾病。美国Synlogic公司利用合成生物学改造益生菌,在大肠杆菌中插入遗传回路和编码苯丙氨酸氨裂解酶(PAL)的基因,开发了用于治疗苯丙酮尿症 (PKU) 的候选药物SYNB1618和SYNB1934。患者口服药物后,药物在到达肠道前保持不活动状态,当它到达肠道时,通过感知内部环境,药物中的“程序开关”被激活,触发酶的产生。2021年9月20日,Synlogic 宣布这两款药物的临床试验获得阳性结果,并有望进入3期临床试验。
合成生物学技术赋予细胞微工厂生产药用天然产物的能力。植物来源的天然产物在医药领域具有重要用途,例如抗疟药青蒿素、抗肿瘤药紫杉醇、心脑血管疾病药物丹参酮以及镇痛药吗啡等。这些药用天然化合物在植物中含量很低,提取分离困难,同时结构复杂,化学合成难度大。我们认为利用合成生物学技术通过细胞微工厂来生产药用天然产物的生产方式,具有环境友好且不受外界环境影响、生产速度快、易于大规模工业化等多种优势,是未来医疗健康领域的合成生物制造产业重要方向之一。
基于合成生物学的生物制造具有较大的新材料创新潜力。石化行业新材料的发现和落地集中在20世纪90年代之前,近三十年来石化行业仅落地了聚乳酸这一种新材料,石化新材料的创新滞后于医药、化工、消费品、农业等下游行业的需要。基于合成生物学的生物制造为分子材料的创新需求带来了新的机遇:生物材料的单体种类繁多,且存在不同的二级折叠结构,多样性远超于石油化工,天然生物中有超过300万种的新分子和新材料尚待发掘应;此外,借助合成生物学的工具,人们可以对生物系统进行有目标的理性设计,有助于人们利用生物创造新材料。
酶催化赋能医药化工、植保产品、营养健康、诊断试剂等领域,变革生产方式。国内合成生物学企业弈柯莱兼具体内合成生物学和体外合成生物学(酶催化)平台技术,已建有包括氨基酸脱氢酶、氨基酸氧化酶、消旋酶、转氨酶、醛缩酶等在内的20 余类、逾5万种酶的酶库。公司利用酶催化平台,实现西格列汀中间体、度鲁特韦中间体产业化,与七洲绿色合作实现L-草铵膦的产业化,与金禾实业合作实现阿洛酮糖的产业化。公司与蒙牛合作使用体内合成生物学技术产业化人乳寡糖(HMO)。2022年公司并启动BDO、碳捕捉用酶等产品的研发,公司产品涵盖了医药化工、植保产品、营养健康、诊断试剂等领域。
国内合成生物学企业瑞德林生物筛选一系列多肽连接酶,开发了系列化多肽产品,下游广泛应用于功效护肤、营养健康、动物保健等领域。产品成本较传统发酵、固相合成等方法明显下降,推动下游应用市场的扩展,市场规模效应进一步推动成本下降,我们认为多肽类产品未来在大健康、动物保健等领域应用有望进一步扩展。
合成生物学产业先驱Amyris公司利用合成生物学平台改造菌种,将植物糖源转化为法尼烯,与巴西上市公司Cosan成立Novvi,主要研发和生产高性能的可再生基础油,用于润滑油市场。能特科技和Amyris合作,经过四步化学反应将法尼烯转化为维生素E的关键中间体异植物醇,对维生素E工艺路线进行革新,并成功实现工业化。
资料来源:《维生素生产关键技术与典型范例》(郑建仙主编,2006年),冠福股份公告,中金公司研究部
国内上市公司凯赛生物应用合成生物学技术生产长链二元酸,生产工艺简单、成本低,并成功取代蓖麻油裂解法,成为全球长链二元酸市场龙头。凯赛生物还实现了生物基戊二胺和生物基聚酰胺PA5X工业化生产,戊二胺可应用于聚酰胺、五亚甲基二异氰酸酯(PDI)、环氧树脂固化剂、有机合成中间体等,生物基聚酰胺PA5X可广泛应用于纺织服装、工程塑料等领域。
1,4-丁二酸为可降解塑料PBS的原材料,也可以用于涂料、颜料、香料、药品、调味品、食品添加剂等行业,据华恒生物公告,其预计2025年国内丁二酸需求量将超过20万吨。1,4-丁二酸加氢可以得到1,4-丁二醇(BDO),可用于可降解塑料PBS、PBAT的原材料。山东兰典生物使用中科院天工所的专利技术实现生物发酵法生产1,4-丁二酸,较化学法具有一定成本优势。华恒生物与欧合生物合作,欧合生物将其生物法丁二酸技术独家授权华恒生物使用。
华恒生物通过合成生物学的方法改造菌种,厌氧发酵生产L-丙氨酸,较化学法相比减少了对石油等不可再生能源的消耗,步骤更短,碳排放更低;与传统氨基酸发酵菌种相比,厌氧发酵技术可较大幅度降低产品成本。目前,巴斯夫以华恒生物生产的L-丙氨酸为主要原料生产新型螯合剂 MGDA。华恒生物还开发了生物法DL-丙氨酸、β-丙氨酸、α-熊果苷、D-泛酸钙等产品,可广泛用于动物营养、食品添加剂、日化护理等领域。
生物塑料指的是由微生物发酵产生的可降解塑料,通过合成生物技术,PLA(聚乳酸)以及PHA(聚羟基脂肪酸酯)产业得到了发展。PHA可以对共聚物的单体结构进行选择搭配,亦可以与其他可降解材料复配,可以调节产品物理机械性能,达到与各种合成塑料相似的材料性质,可在土壤、淡水、海水、家庭堆肥、工业堆肥、厌氧消化等多种条件下进行降解,被视为解决“白色污染”问题的“绿色塑料”。蓝晶微生物深耕PHA行业多年,通过合成生物学技术对细菌进行工程化改造,可利用废弃淀粉和油脂为原材料,实现了PHA的量产。据公司公告,现有5,000吨/年产能即将建成,预计2022年底投产,公司规划到2026年产能扩建至75,000吨/年。我们认为PHA规模化生产之后有望持续降低成本,有望成为未来可降解塑料的重要产品之一。
微生物细胞代谢中可以利用二氧化碳或者一氧化碳为碳源,转化为其他化工品,可以实现碳捕捉,减少碳排放。LanzaTech专注于气体转化生物技术规模化和商业化,利用合成生物学设计的细菌将废碳(二氧化碳和一氧化碳)转化为燃料、蛋白质和材料等物质。其开发了利用微生物细胞工厂将二氧化碳转化为乙醇、聚乙烯(乙醇制)、乙二醇和涤纶等产品的技术。2018年,其和首钢集团合作的第一个规模化的乙醇工厂在中国国内投产,至今已经在国内建立3个乙醇工厂,应用于航空燃料,洗涤剂等领域。其努力拓展新的领域,与世界香料巨头奇华顿合作开发香料活性成分,与巴斯夫合作生产正辛醇等化学品。
根据联合国粮农组织(FAO)发布的 2022《世界粮食安全和营养状况》报告,2021年,全世界约有23亿人(占全球人口的29.3%)面临中度或重度的粮食不安全状况。据联合国预测,到2050年,世界人口预计达到97亿,人口数量的增加及生活水平的提升,对农产品的需求随之上升,带来如何提升农业生产效率和农业生产质量这一重大命题。我们认为合成生物学技术赋能农业科学,有望突破资源和极端气候变化等农业发展的瓶颈,人类有望按照自身需求设计农业生物、创制新型高效的农作物品种。
资料来源:公司公告,《全球合成生物行业发展前沿分析》(邱伟龙等著,2021年),中金公司研究部
哈伯法合成氨技术具有划时代的意义,把空气中的氮气变成化肥,给农业生产带来巨大的变革,但哈伯法需要高温高压,氮肥生产所耗能源占到全球能源消耗的1-2%。Pivot Bio是一家利用微生物固氮为玉米、小麦、高粱等植物提供肥料的公司,公司通过合成生物技术改造野生固氮菌,提升固氮能力,实现微生物从植物的代谢废物和空气中固氮,为植物提供生长所需的氨。
2021 年世界经济论坛发布的《十大新兴技术报告》指出,绿色合成氨技术和自主固氮工程作物等将促进农业生产方式的颠覆性革命。
Pivot Bio在2019年发布了第一款产品,名为“PROVEN”,是全球唯一上市的合成生物学驱动的微生物氮肥产品。PROVEN生物肥料中的微生物粘附在玉米植物的根部,与玉米形成共生关系,类似于豆科植物与根瘤菌的共生。相比化学肥料,PROVEN更加环境友好,减少了水体污染,与高温高压的哈伯法合成氨技术比较,可减少98%的温室气体排放。PROVEN生物氮肥使用效果好,能为玉米种植者提供更多的干物质。
目前合成生物学在农业方面的应用仍处于初期阶段,实现或接近商业化的应用主要集中在作物育种、微生物固氮、生物制造等方面,我们认为合成生物学技术还需努力实现从实验室应用到田间的过渡,并在不限制合成生物学发展的前提下对生物安全及伦理道德建立明确的规则、进行合理的监管。
随着全球气候持续变化、环境污染加剧和人口不断增长,安全、营养和可持续的食品供给变得越来越重要,这无疑对未来食品供给方式和功能提出了新的要求。合成生物学技术可帮助人们构建适用于食品工业的细胞微工厂,将可再生生物质原料转化为食品重要组分、功能性食品添加剂和营养化学品,是解决食品领域所面临问题的重要途径之一。
资料来源:公司公告,《全球合成生物行业发展前沿分析》(邱伟龙等,2021年),中金公司研究部
利用微生物产生特定的食物分子,可生产出肉类、乳制品、脂肪等动物性食品,生产过程不需动物参与,涵盖人造蛋白、人造肉、人造脂肪、人造牛奶等多个应用场景,解决未来人们面临的食物短缺问题。
合成生物学赋能食品行业,减少碳排放。根据联合国粮食及农业组织 (FAO) 的数据,饲养动物以获取肉类、蛋类和牛奶所产生的排放量占温室气体排放量的14.5%。Impossible Foods利用合成生物学技术改造巴斯德毕赤酵母使其生产大豆血红蛋白,将其添加到人造肉饼中使得素肉口感更像动物肉。与传统牛肉饼的生产方式相比,由于不需要养殖真正的肉牛,Impossible Foods减少96%的使用土地,减少89%的温室气体排放,且减少87%的用水。在全球范围内,其产品已经在超过30000家餐厅和15000个杂货店中售卖。
合成生物学可开发出高附加值的功能性食品,包括类胡萝卜素(番茄红素、β-胡萝卜素和虾青素)、母乳低聚糖(HMOs)、维生素K2、二酚(CBD)、超氧化物歧化酶(SOD)、甜叶菊等,实现营养成分的精确调配,满足特定消费群体的健康需求,是对原有的健康产业进行升级革新。
母乳低聚糖(HMOs)是母乳中第三丰富的固体成分(仅次于脂肪和乳糖),能够为人体提供独特的营养价值,具有调节免疫,帮助大脑发育及调节肠道菌群等功能,有助于婴幼儿成长发育。2’-岩藻糖基乳糖是目前商业化生产最成熟的HMOs, 通过微生物发酵产生的2’-岩藻糖基乳糖已在欧盟、美国等几十个国家获得批准, 广泛应用于全球 160 多个国家的婴幼儿配方食品及膳食补充剂中。国内上市公司嘉必优作为传统发酵企业,主要产品包括ARA和DHA,应用于人类营养品、动物营养品、个人护理及化妆品等领域。公司通过自研及高校等科研机构合作,搭建合成生物学技术平台,赋能传统发酵行业,已完成岩藻糖基乳糖等产品的中试研究。
资料来源:《2’-岩藻糖基乳糖的功能、合成及应用研究进展》(刘爽等著),中金公司研究部
合成生物学技术增加部分活性成分的可获得性。此外,合成生物学技术带来活性成分的多样性,可以带来更多活性成分的选择。与医疗和食品等行业相比,化妆品行业对化妆品原材料通常采取备案制(相对较高风险的几类原料实行注册管理,其他原料实行备案管理),监管相对更为宽松。化妆品的上市速度和市场演变可以就在几个季度或一年内发生。合成生物学技术带来的活性成分多样性迎合化妆品行业的快速变革。
角鲨烯天然来源于深海鲨鱼的肝脏,不具备可持续性。2019年,欧盟便明令禁止濒危鲨鱼的捕捞,并在之后要求消费品中需要准确标记角鲨烯的来源。合成生物学先驱Amyris在经历过生物燃料上的失败后,转向了化妆品活性成分等高附加值产品。Amyris采用了合成生物学技术改造的酿酒酵母,发酵获取法尼烯,再经过一步简单的化学转化就能合成角鲨烯,角鲨烯经过去氢处理能够得到性质更加稳定的角鲨烷。Amyris不仅将生产的化妆品成分作为原料提供给欧莱雅、雅诗兰黛等美容品牌,还逐渐转向To C的商品开发及零售。角鲨烯的市场规模为每年2500-4000吨,Amyris年产量超过2000吨,已经占领了较大市场份额。
胶原蛋白则通常来自于动物的骨头和皮肤。Geltor是一家生产定制胶原蛋白的公司,作为供应商给丝芙兰、Ulta Beauty、AHC以及屈臣氏等品牌商提供胶原蛋白。公司利用合成生物学技术,设计了核糖体途径和氨基酸分泌机制,优化胶原蛋白生产。国内的巨子生物和锦波生物同样使用合成生物学技术改造的工程大肠杆菌生产胶原蛋白,巨子生物于2022年11月已登陆港股市场,锦波生物2022年6月在北交所递交招股说明书。
透明质酸,又名玻尿酸,具有滋润皮肤、减少皱纹的功能,在利用微生物发酵生产之前,都是从鸡冠中提取。国内上市公司华熙生物是透明质酸龙头,2019年,其基于传统发酵方法的透明质酸产率为12-14g/L,已处于全球领先水平。华熙生物已组建合成生物学技术平台,并在透明质酸寡糖库、硫酸软骨素、肝素及胶原蛋白等产品取得进展。公司利用合成生物学技术改进透明质酸的菌种,目前实验室级的透明质酸产率可达到73g/L。
合成生物学技术推动高端活性成分进入大众化市场。近年,依克多因、麦角硫因成为明星抗氧化成分,成为雅诗兰黛、倩碧、伊丽莎白雅顿等高端化妆品重要活性成分。麦角硫因多采用化学合成法或生物提取法制备,但存在成本高、工艺困难等不足。中科欣扬是国内较早利用合成生物学技术构建细胞工厂的公司,公司专注于医疗、食品和化妆品功能性原料的开发。公司通过合成生物学平台实现了超氧化物歧化酶、依克多因和麦角硫因的生物合成,通过代谢调控等手段提升收率,降低成本,推动高端活性成分进入大众化市场。
合成生物学技术商业转化过程具有较大的不确定性,对风险具有较高容忍度的一级市场通过股权投资的方式,一方面带来真金白银的投入,一方面利用上下游资源赋能合成生物学企业,助力合成生物学企业发展,加速全球合成生物学技术的快速发展。我们认为2020年以来一级市场对合成生物学的大量的投资,短期推升一级市场的估值,但适度的估值溢价有利于激励合成生物学人才创业,加速合成生物学技术的商业化进程,有益于行业中长期的发展。
以企业为市场主体,以盈利为导向。需要明确政府资金和企业自主投入的界限。政府资金以基础学科投入、攻关底层关键技术和发展共性交叉技术为主,适度对部分初创企业资金资助,通过税收优惠或金融信贷支持企业成长,推动合成生物学整体发展。以企业为市场主体,企业以推进科研成果的商业转化为主要任务,促进企业进入“研发投入-盈利-研发再投入-盈利扩大”的良性循环。
合成生物学企业具有较高的商业化壁垒。合成生物学技术商业转化历程第一个层次是基础研究、技术转化、产品初创,涉及到能不能利用合成生物学技术把产品做出来,更多是技术的范畴,第二个层次是产品生产到大规模商业应用,涉及到商业化选品能力、成本控制、产品质量、市场推广等因素,决定能不能卖得好、能不能盈利的问题,不完全取决于技术范畴,更多涉及到商业范畴,需要企业有敏锐的商业洞察力和商业策划能力,对企业的商业化能力有较高的要求。
资料来源:《创新:不灭的火炬—科技产业链发展研究报告》,中金研究院,中金公司研究部
传统化学法通常以原油、天然气或煤炭等化石能源为起始原材料,化石能源价格的波动带来化学法的成本波动,进而影响生物法和化学法的竞争态势。短期来看,低碳减排的公共政策有利于生物法对化学法的替代,但中长期来看,合成生物学技术仍有较大提升空间,需要提高生物法的效率。
产品选择上,存在大宗化学品和高附加值化学品两条路线。对于大宗化学品,市场空间大,无疑需要与传统化学法或已有产品竞争,对成本要求高,技术难度大,发酵体系的高转化率和高产物浓度至关重要。高附加值化学品通常更贴近消费端,下游往往期望产品具有独特或差异化的性能,对产品价格有更高的容忍度。我们认为产品选型更多是企业对于商业模式的不同选择,并无明显优劣,企业在选择产品时,更多考量自身技术特点及下游行业资源优势,以盈利为导向,协同考虑短期盈利和长期发展。
合成生物学企业以技术为抓手,拓展自身业务范围。合成生物学企业相较切入合成生物学赛道的传统企业,比较优势在于前端的设计组装、改造筛选能力,且没有传统企业的行业束缚,利用技术优势,尝试切入不同的下游行业。以合成生物学企业凯赛生物、华恒生物和弈柯莱为例,我们观察到合成生物企业通常会采取多行业、多品类布局,依靠技术先发优势,复制上一个产品成功的技术商业转化经验,并不局限于具体行业,拓展公司业务范围。
部分切入合成生物学赛道的传统行业企业通常具备发酵制造经验,合成生物学技术赋能传统企业。通过对A股部分切入合成生物学赛道的传统行业企业进行梳理,我们发现此类企业通常为传统发酵企业,通过自主建设或与合成生物学企业合作,补齐前端的设计组装和中端的改造筛选制造能力,构建全产业链能力。产品选择上,传统企业通常会选择与公司现有业务具有协同的产品。我们认为合成生物学技术的本质是科技革命带来生产方式的变革,合成生物学技术赋能传统行业企业。我们看好传统行业企业切入合成生物学赛道,通过低碳生产方式的选择,拓展公司产品线,带来更多业务机会。
下游应用不及预期。我们认为合成生物学通过和传统行业结合,在特定的应用场景下才得以体现其优势,实现低碳生产方式,赋能传统行业,提升社会整体劳动生产率,带来新的创新和成长机遇。若下游应用不及预期,则会影响整个合成生物学行业增速。
政策监管的风险。合成生物学技术创新出很多生产方式及新产品,但由于合成生物学通常使用基因编辑等技术,产品审批流程长,若政策监管发生改变,则会对合成生物学行业带来影响。
11月24-25日在宁波开展,本届会议布局生物基原材料在助剂上的开发与应用,生物基助剂的标准、合成技术、设备,橡塑用生物基助剂,涂料用生物基助剂这四大版块,广邀行业标杆企业与产业链研发与市场专家,从行业现状、原料开发、产品研发与创新应用等各个角度进行解读,共同出谋划策应对当前助剂转型新形势。同期还将开展2022中国特种橡胶产业高质量发展论坛,特邀特种橡胶材料产业链的政府、园区、科研、研发生产、工艺、设备、智能制造、资本、科技服务等各单位积极参与本次活动,共同探讨我国特种橡胶产业的发展战略和发展路径。portant;overflow-wrap: break-word !important;width: 578px !important;visibility: visible !important;/>
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